Signalsubstanser (SS) är ämnen so orsakar inhibition eller excitation av en neuron när de binder till en viss receptor. Varje SS kan ha fler olika typer av receptorer och kan därigenom agera både excitatoriskt och inhibitoriskt. Utanför hjärnan agerar många SS som hormon. Vissa SS finns förvarade i vesiklar vid synapsen, andra skapas på begäran. Flera vesiklar kan finnas lagrade i en store granule.

Signalsubstanser kan delas upp i några olika kategorier:

• Small-molecule transmittors
  • Acetylcholine
  • Dopamine
  • Epiphrine
  • Norepiphrine
  • Serotonin
  • GABA
• Peptide transmittors
  • Är långsamma och tar tid att ersätta
  • Opioider
  • Insulin
• Lipid transmittors
  • Cannabinoider
• Gasous transmittors
  • NO, Co och H2S
  • Tillverkas på begäran
• Ion transmittors
  • zink

Använda SS kan föras bort från synapsklyftan på flera olika sätt:

• Diffusion- ämnet sprider ut sig i den extracellulära vätskan och når på så sätt en mycket låg koncentration.
• Degregation- ämnet bryts ner i sina beståndsdelar.
• Reuptake- ämnet transporteras tillbaka till den presynaptiska klyftan och packeteras in i nya vesiklar för återanvändning.
• Astrocyte uptake- ämnet tas upp av en närliggande astrocyt (en typ av gliacell)